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CRISPR基因編輯系統的三維圖像圖片來源：賓夕法尼亞大學醫學院

剪掉艾滋病病毒、編輯RNA、應對抗生素耐藥性……“基因剪刀”(CRISPR基因編輯技術)的應用范圍正在不斷擴大。

近日，“基因剪刀”似乎開啟了新篇章：科學家使用兩種前沿方法——編輯DNA的CRISPR和利用免疫系統“哨兵”摧毀腫瘤的T細胞療法，改進了癌癥免疫療法。

經過基因編輯的免疫細胞在癌癥患者接受治療幾個月后仍持續存在、茁壯成長，并繼續發揮作用。相關論文近日在線刊登于《科學》。

這是美國首次在人體上測試基因編輯方法的臨床試驗。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和艾布拉姆森癌癥中心等機構研究人員，介紹了他們對3名患者進行基因編輯CAR-T治療的I期臨床試驗結果。

該論文聯合通訊作者、賓夕法尼亞大學癌癥專家Carl June表示，這項臨床試驗經過了多年監管審查，其目標并非治愈癌癥，而是驗證該治療策略是否安全可行。

加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna和同事在同期發表的相關評論文章中提到，“基因編輯T細胞療法是一種革命性的癌癥治療方法，它能使白血病和淋巴瘤等血液相關癌癥獲得長期緩解”，而使用CRISPR-Cas9的靶向基因失活(敲除)可以增強T細胞活性，具有擴大細胞治療應用的潛力。

到目前為止，人們還不清楚CRISPR編輯的T細胞能否被患者耐受并在重新注入人體后茁壯成長。Doudna表示，這些新發現回答了一些問題，并強調了加速基因編輯治療發展的潛力。

結合兩種技術

研究人員在2010年就開發了CAR-T細胞療法，當時他們將3名慢性白血病患者的T細胞加入了DNA，并將這些細胞植入患者體內。最終的效果十分顯著，兩名患者至今仍然健在。

CAR-T細胞療法是指在插入嵌合抗原受體基因后，幫助注入的T細胞附著在有特定蛋白質的癌細胞的表面并摧毀它們。兩種CAR-T細胞療法現已被批準用于治療白血病和淋巴瘤。

但隨著時間的推移，這種療法的局限性開始顯現。新論文聯合通訊作者、賓夕法尼亞大學血癌專家Edward Stadtmauer說，該療法并非對每個癌癥患者都有幫助，即使是那些暫時有效果的人也會復發。

之后，研究人員嘗試使用CRISPR敲除選定的基因，同時加入DNA，希望能使T細胞更加強大和持久。

但CRISPR也有自身的不確定性——“脫靶”效應，即計劃外的DNA被修改。沒有人知道帶有切片基因的T細胞能否在人體內存活。盡管《科學》報道稱，福泰制藥公司和CRISPR治療公司宣布，用CRISPR編輯細胞治療遺傳性血液病的兩名患者情況良好，但透露的細節很少。

June、Stadtmauer等人將目標設定為NY-ESO-1的蛋白質，并開始尋找腫瘤會產生該蛋白質的患者，研究人員將這種蛋白質作為靶向基因添加到他們的T細胞中。患者還需要攜帶一種特定的人類白細胞抗原，這種免疫基因復合物可以幫助注入的T細胞增殖。

研究人員篩選出的符合條件的4名病人都病得很重，這也是這種新療法的標準。但一位30多歲的肉瘤患者，在實驗室里準備細胞時(整個過程需要4到6周)，病情嚴重到無法治療，后住進了臨終關懷中心，不久就去世了。

最終，3位患者參與了試驗。

突破修飾基因數量

《中國科學報》從賓夕法尼亞大學醫學院獲悉，最初，研究人員使用CRISPR技術成功編輯了3名癌癥患者的免疫細胞。此次，研究人員使用了CRISPR以及將新DNA整合到免疫細胞的聯合策略。

數據顯示，參與試驗的患者是兩名女性和一名男性，均年逾60歲。一名患有肉瘤，兩名患有多發性骨髓瘤，他們在去年接受了基因編輯細胞移植。

為了加速病人的T細胞對抗疾病，研究人員使用CRISPR敲除了兩個編碼T細胞受體的基因，并破壞了一種名為PD-1的蛋白質。PD-1可以抑制免疫反應，并消除其影響，而破壞該蛋白質能增強T細胞的能力。然后，他們插入了針對NY-ESO-1的另一種T細胞受體的基因。

對患者的密切監測證實，CRISPR技術出現了一些偏離目標的變化。但隨著時間的推移，帶有意外DNA變化的細胞數量逐漸減少。

令人鼓舞的是，經過CRISPR編輯的細胞至少存活了9個月，相比之下，CAR-T細胞在研究中大約只存活了兩個月。成像顯示出“健康的T細胞”，June表示，在實驗室研究中，它們在被注入幾個月后就擊退了癌癥。

“這是首次證實CRISPR技術能同時針對人類的多個基因，及其在治療許多無法治療或治愈的疾病方面的潛力。”June告訴《中國科學報》。

溫州醫科大學眼視光學院研究員谷峰在接受《中國科學報》采訪時也曾表示，基因編輯給臨床上曾經沒有任何干預方法的疾病治療帶來了希望，要保證該技術的安全性，就要努力降低基因編輯的脫靶效應，提高靶向性、效率和保真性。

治療失敗 策略成功

但June坦言，對這些患者來說，益處是有限的，其中一位已經死亡，而另一個病情已經惡化。接受聯合療法后，反應最佳的是肉瘤患者，其原發腫瘤縮小，雖然他的癌癥后來又有發展。

“我們從參與臨床試驗的3名患者那里獲得的數據證明，可以成功并精確地進行多次基因編輯，從而使生成的細胞在人體存活的時間更長，并顯示出持續攻擊和殺死腫瘤的能力。”June說，“研究表明了該治療策略可能是安全、可行的。”

科學家一致認為，按照這個標準，它成功了。未參與該研究的加州大學伯克利分校基因編輯專家Fyodor Urnov表示，這項研究是美國的第一個同類研究，這是一個決定性的轉折點。

加州大學洛杉磯分校腫瘤學家Antoni Ribas說：“并不是你關掉了基因，那些T細胞就開始做一些令人驚奇的事情。”研究人員分析了一些潛在的原因，包括接受治療的患者人數太少、選擇NY-ESO-1作為靶點可能存在局限性，以及無法敲除許多細胞中的所有3種基因。

無論如何，Doudna告訴《中國科學報》，Stadtmauer等人的CRISPR基因編輯細胞聯合療法，具有經臨床驗證的長期安全性，為下一代基于細胞的治療鋪平了道路。

“隨著越來越多的基因治療被證明是安全和有效的，臨床轉化的障礙將主要在于細胞的制造和管理。重組工程細胞的生產過程和開發新的CRISPR遞送策略以改變體內的靶向細胞，是降低成本和使更多人獲得這些革命性治療的關鍵。”Doudna說。(記者 唐鳳)