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原標(biāo)題：造血干細(xì)胞歸巢記

先導(dǎo)細(xì)胞(玫紅色)引導(dǎo)造血干細(xì)胞(紅色)歸巢進(jìn)入血管微環(huán)境。

共聚焦顯微鏡活體觀察造血干細(xì)胞歸巢。

科研人員觀察斑馬魚(yú)。

潘巍峻和他的部分90后隊(duì)員。

剛剛過(guò)去的11月，42歲的中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院研究員、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士生導(dǎo)師潘巍峻迎來(lái)其科研生涯的“高光”時(shí)刻——帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)6年，破解了一個(gè)公認(rèn)的世界級(jí)科學(xué)難題，在國(guó)際上首次揭秘新生造血干細(xì)胞在活動(dòng)物體內(nèi)的歸巢全過(guò)程，登上國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志。

《自然》雜志高級(jí)編輯兼團(tuán)隊(duì)帶頭人Natalie Le Bot給出這樣的評(píng)價(jià)：“他們的研究，史無(wú)前例地揭示了造血干細(xì)胞是如何在活動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)歸巢的。”中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)李林則告訴記者，“這一由中國(guó)科學(xué)家獨(dú)立完成的原創(chuàng)性成果，是細(xì)胞命運(yùn)可塑性研究在活動(dòng)物體的一項(xiàng)成功嘗試，在生命科學(xué)研究領(lǐng)域具有廣泛的借鑒意義。”

令人驚訝的是，做出這一成果的科研團(tuán)隊(duì)，其平均年齡只有27.2歲。在11月舉行的成果發(fā)布會(huì)上，潘巍峻公布了他事先算好的這一數(shù)字，并頗為自豪地曬出了團(tuán)隊(duì)合影，上面洋溢著笑容和朝氣，“請(qǐng)大家看，這就是我和我的90后們!”

在接受中國(guó)青年報(bào)·中青在線(xiàn)記者采訪(fǎng)時(shí)，潘巍峻說(shuō)，他的身邊能夠凝聚這樣一批90后很讓人欣慰，“學(xué)術(shù)研究本身是一種值得回味的歷程，其本質(zhì)是對(duì)未知世界懷有興趣，即便百轉(zhuǎn)千折，始終不失勇氣、執(zhí)著與冷靜。而這些年輕人身上有這些特質(zhì)。”

鳳凰只有回到自己棲居的梧桐樹(shù)，才能行使其使命

走進(jìn)潘巍峻位于上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院的實(shí)驗(yàn)室，首先映入眼簾的是五顏六色的紙條，黃色紙條寫(xiě)著實(shí)驗(yàn)魚(yú)的出生日期，紅色紙條提示“多喂食”，白色紙條則寫(xiě)著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些琳瑯滿(mǎn)目的記錄之中，藏著一個(gè)和人們生活并不遠(yuǎn)的關(guān)鍵詞：造血干細(xì)胞。

所謂造血干細(xì)胞，是指血液系統(tǒng)中的“始祖細(xì)胞”，或者稱(chēng)為“萬(wàn)能細(xì)胞”。其神奇之處在于，造血干細(xì)胞具有自我更新能力，可以分化成為紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等各個(gè)類(lèi)型細(xì)胞，因此，被廣泛應(yīng)用于血液、免疫和腫瘤等疾病的治療。

中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士生導(dǎo)師景乃禾告訴記者，造血干細(xì)胞是最早應(yīng)用于臨床治療的一種干細(xì)胞。一個(gè)典型的例子就是白血病，這類(lèi)疾病大部分原因歸根溯源就是造血機(jī)能出現(xiàn)障礙，隨著干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷發(fā)展，白血病有望不再是人人聞之色變的“血癌”。

不過(guò)，這一切的前提是，造血干細(xì)胞的正確“歸巢”。

所謂“歸巢”，是指造血干細(xì)胞在循環(huán)中游走，尋找其最適宜的微環(huán)境的過(guò)程，而只有尋找到自己的“家”，干細(xì)胞才能有效地發(fā)揮其功能。潘巍峻打了個(gè)比方，“就好像鳳凰只有回到自己棲居的梧桐樹(shù)，才能行使自己的使命與功能。”

不過(guò)，有關(guān)造血干細(xì)胞如何歸巢，科學(xué)上知之甚少。

景乃禾說(shuō)，骨髓移植通常會(huì)從供髓者中獲取幾千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，這其中，造血干細(xì)胞約有幾百萬(wàn)個(gè)，而真正成功歸巢的造血干細(xì)胞則更少，客觀上造成了一定程度的細(xì)胞浪費(fèi)。

換句話(huà)說(shuō)，一旦理解了造血干細(xì)胞的“歸巢”過(guò)程，就不再需要抽取如此眾多的細(xì)胞，可大大提升骨髓移植效率。

也因此，當(dāng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科副教授陳彤第一次聽(tīng)到造血干細(xì)胞歸巢成果的消息，“非常驚喜”，她希望這項(xiàng)成果能盡快應(yīng)用于臨床，“先導(dǎo)細(xì)胞可以為造血干細(xì)胞歸巢打開(kāi)方便之門(mén)，這預(yù)示著今后可能在臨床上大幅提高造血干細(xì)胞移植的成功率。”

這也是為何潘巍峻團(tuán)隊(duì)要研究這一問(wèn)題。

如果只會(huì)緊跟熱點(diǎn)，無(wú)非是重新證實(shí)別人的重要性

目標(biāo)已經(jīng)明確：就是要摸清楚造血干細(xì)胞這只“鳳凰”的“歸巢”路線(xiàn)，以及其停留位置和時(shí)間的規(guī)律。

這其中的難點(diǎn)在于，造血干細(xì)胞“回家”是一個(gè)時(shí)間、空間跨度都相當(dāng)大的生命過(guò)程，已有的生物學(xué)研究系統(tǒng)，都難以做到在宏觀和微觀水平同時(shí)解析該過(guò)程。

用潘巍峻的話(huà)說(shuō)，顯微鏡只能解決“顯微”的問(wèn)題，但生物體的生命過(guò)程是個(gè)宏觀現(xiàn)象，這一點(diǎn)又如何解決呢?

“這就好比上海的人民廣場(chǎng)堵車(chē)，并不是在人民廣場(chǎng)上架兩臺(tái)攝像頭就能解決的，而是要利用衛(wèi)星等手段，對(duì)周邊的交通狀況進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，有了宏觀數(shù)據(jù)后，再聚焦堵車(chē)的重點(diǎn)區(qū)域，研究對(duì)策。”潘巍峻打了個(gè)比方。

他們決定先從研究方法上著手，摒棄傳統(tǒng)的研究系統(tǒng)。

這是一套全新的、可完整解析體內(nèi)造血干細(xì)胞歸巢全過(guò)程的研究體系，屬于潘巍峻團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)——采用可變色熒光蛋白，建立造血干細(xì)胞標(biāo)記系統(tǒng)，在高分辨率共聚焦熒光顯微鏡下，可從宏觀到微觀，生動(dòng)呈現(xiàn)出新生造血干細(xì)胞歸巢全過(guò)程。

“這很大膽，沒(méi)有人這么做過(guò)。”29歲的博士生薛文志，是這項(xiàng)研究成果的共同第一作者，也是潘巍峻回國(guó)后招收的第一批博士研究生。在他出生的年代，科學(xué)界就已經(jīng)對(duì)造血干細(xì)胞進(jìn)行研究，并有過(guò)多次進(jìn)展報(bào)道。最初他也和團(tuán)隊(duì)其他成員一起，沿用傳統(tǒng)方法，反復(fù)嘗試，但最終無(wú)果。

事后他感慨道，“我們是站在巨人的肩膀上尋找一個(gè)新的突破口，逐步得出新的結(jié)論，建立自己的研究體系，是一個(gè)螺旋上升的過(guò)程。盡管，這個(gè)過(guò)程很是坎坷。”

“走前人沒(méi)走過(guò)的路，必須冒險(xiǎn)，這在科學(xué)探索上無(wú)可避免。”在潘巍峻看來(lái)，倘若只做繼承過(guò)去的課題或者只會(huì)緊跟學(xué)術(shù)熱點(diǎn)，到最后無(wú)非是重新證實(shí)別人的重要性，缺少科學(xué)探索的意義。

在早些年，潘巍峻的研究方向偏重細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制，后期才涉獵遺傳學(xué)和血管生物學(xué)研究，他自謙對(duì)于造血干細(xì)胞是個(gè)“門(mén)外漢”，“但也許就是‘初生牛犢不怕虎’，從一開(kāi)始，我們就勾畫(huà)要有一個(gè)宏觀的研究視野，這正是和一些國(guó)外實(shí)驗(yàn)室‘從局部來(lái)推測(cè)整體’理念的最大不同。”

他告訴記者，在探索未知的過(guò)程中，雖然會(huì)遭遇困難，但只要科學(xué)問(wèn)題方向沒(méi)問(wèn)題，也符合社會(huì)倫理，借助一定的研究資源和條件，就有機(jī)會(huì)去發(fā)現(xiàn)新事物。

“這是一個(gè)需要勇氣且很有意思的過(guò)程。”潘巍峻說(shuō)。

等待已久的成果呈現(xiàn)在面前，就像追了很久的女孩突然說(shuō)她也喜歡你

斑馬魚(yú)，是潘巍峻團(tuán)隊(duì)選擇的實(shí)驗(yàn)對(duì)象——一種脊椎動(dòng)物，其神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟以及主要造血組織，都和人類(lèi)十分相似，而且，其胚胎全身透明便于觀察。潘巍峻率領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，把斑馬魚(yú)尾部造血組織中造血干細(xì)胞停留的時(shí)間和空間規(guī)律解析了出來(lái)。

最終，這支團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞歸巢停留具有“熱點(diǎn)區(qū)域”，“造血干細(xì)胞從誕生的那一刻起，就具有歸巢能力，而且歸巢之后很活躍，忙著分化增殖，顧不上在‘家’休息。”

令人驚喜的是，他們還意外地發(fā)現(xiàn)了一種全新的微環(huán)境細(xì)胞，并將其命名為“先導(dǎo)細(xì)胞”——就像去蘭心大戲院看戲，先要買(mǎi)票，如果去晚了，查票員會(huì)先驗(yàn)票，打著電筒引導(dǎo)你到座位后再離開(kāi)。先導(dǎo)細(xì)胞就像這個(gè)查票員。

有人將這些成果，形容為對(duì)造血干細(xì)胞“回家”之路的高清“直播”。但為了這場(chǎng)“直播”大戲，科研人員搭建舞臺(tái)、訓(xùn)練演員歷時(shí)6年，背后是對(duì)造血干細(xì)胞停留位置和時(shí)間的大量統(tǒng)計(jì)、計(jì)算、分析，以及數(shù)不清的日日夜夜。

正如Natalie Le Bot所說(shuō)，“完成這項(xiàng)出色的工作依賴(lài)于對(duì)基礎(chǔ)研究的長(zhǎng)期投入。”

最初，潘巍峻并不確定“路究竟在何方”，有時(shí)也懷疑“自己是否膽子太大了”：那是2014年，團(tuán)隊(duì)遇到用什么成像手段來(lái)解析歸巢過(guò)程的問(wèn)題，這需要大量對(duì)照和重復(fù)實(shí)驗(yàn)。

這一做，就是一年半的時(shí)間。

回憶起那段時(shí)光，薛文志說(shuō)，“太難熬了，甚至想放棄!”由于建立成像系統(tǒng)時(shí)，沒(méi)有考慮到光毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果大多是一些假象，他們總覺(jué)得有些什么不對(duì)勁，掙扎了三四個(gè)月，最后決定改進(jìn)實(shí)驗(yàn)條件。

直到2015年，才開(kāi)始出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。科研團(tuán)隊(duì)第一次在活體內(nèi)觀察到了造血干細(xì)胞的行為，眼前的景象“非常生動(dòng)”。

薛文志記得，當(dāng)時(shí)整個(gè)團(tuán)隊(duì)為之振奮。仔細(xì)研究后，他們很快發(fā)現(xiàn)，最新的景象和傳統(tǒng)文獻(xiàn)里的描述“大不一樣”，這讓他們更加欣喜。

“當(dāng)?shù)却丫玫某晒尸F(xiàn)在你面前，就像是追了很久的女孩子，你向她告白時(shí)，驚喜地聽(tīng)到，她也喜歡你，這是很有成就感和幸福感的瞬間。”在接受中國(guó)青年報(bào)·中青在線(xiàn)記者采訪(fǎng)時(shí)，薛文志給出這樣一個(gè)比喻。

接下來(lái)又是3年的實(shí)驗(yàn)，反復(fù)驗(yàn)證。2017年年末，潘巍峻團(tuán)隊(duì)向《自然》雜志投了論文，從投稿到接收僅用了6個(gè)月。

“這樣的知遇，只有中國(guó)才有”

不同于人們對(duì)90后的某些刻板印象，潘巍峻對(duì)團(tuán)隊(duì)里這些年輕人的評(píng)價(jià)是“特別能吃苦，超級(jí)拼”。

干細(xì)胞一個(gè)小小的“回家”行為，異常復(fù)雜，科研人員通過(guò)儀器設(shè)備所看到的，既有真正的“回家”，也有假象的“路過(guò)”。90后團(tuán)隊(duì)去偽存真，總結(jié)出一個(gè)規(guī)律，即只有那些停留30分鐘以上的，才能稱(chēng)其為“回家”或者“歸巢”。

這就需要長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地觀察。實(shí)驗(yàn)趕進(jìn)度時(shí)，潘巍峻和他的3位博士生即此次論文的3位共同第一作者李丹彤、薛文志和李美“三班倒”：有人負(fù)責(zé)白天，有人負(fù)責(zé)從深夜盯到凌晨，有人則從凌晨爬起來(lái)負(fù)責(zé)盯到太陽(yáng)曬到頭頂，“每天只睡4到6個(gè)小時(shí)，就連走路也在全速開(kāi)動(dòng)腦筋”。

“要保護(hù)他們對(duì)科研的興趣，還有熱情，在此基礎(chǔ)上建立信心，最終堅(jiān)定攻克問(wèn)題的信念。”潘巍峻告訴記者，正如“先導(dǎo)細(xì)胞”一樣，導(dǎo)師也有“導(dǎo)”之義——不是代替學(xué)生完成每一件事，而是用正確的方式引導(dǎo)他們?nèi)オ?dú)立思考，團(tuán)結(jié)協(xié)作，敢于為科研獻(xiàn)身。

頗為有趣的是，潘巍峻將這些年始終不言放棄的科學(xué)研究歷程，也稱(chēng)之為一種“歸巢”。

他的科研經(jīng)歷始自上世紀(jì)90年代，在華東理工大學(xué)完成本科階段學(xué)習(xí)后，1999年進(jìn)入中科院上海生化細(xì)胞所學(xué)習(xí)，2005年起留學(xué)美國(guó)，先后在耶魯大學(xué)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院從事博士后工作。2012年，時(shí)隔7年他再次回到中科院。

至今，潘巍峻都很懷念，2012年年初回國(guó)的那段日子。那時(shí)，他經(jīng)常為這樣一個(gè)問(wèn)題輾轉(zhuǎn)反側(cè)：如果科學(xué)研究要做30年，在起點(diǎn)處，應(yīng)該做什么?

那一年，他才36歲。

他把目標(biāo)鎖定在“造血干細(xì)胞歸巢”這項(xiàng)研究上。回國(guó)后，他的實(shí)驗(yàn)室剛起步就得到了支持。不僅如此，在他帶領(lǐng)90后團(tuán)隊(duì)的背后，還有一支資深的科學(xué)顧問(wèn)。

潘巍峻向記者反復(fù)提到一句話(huà)，“這樣的知遇，只有中國(guó)才有。”他說(shuō)，科研其實(shí)是無(wú)數(shù)個(gè)普通日夜的積累，科研人員要做的是沉下心來(lái)，在不斷地摸索中前行。而這，需要一個(gè)好的科研環(huán)境。

他感慨道，人的命運(yùn)、行為、使命，與細(xì)胞常常有著異曲同工之妙，每進(jìn)入一處新的環(huán)境，就會(huì)接觸到很多人、很多事、很多機(jī)會(huì)、很多知識(shí)與信息，并逐漸感受到自己的使命，最終找到特定的位置施展才能——這就像體內(nèi)的造血干細(xì)胞類(lèi)群定向分化，最終形成行使特定功能的成熟細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)人生的“歸巢”。

潘巍峻自認(rèn)為幸運(yùn)的是，他最終完成“歸巢”所在地，是生他養(yǎng)他的祖國(guó)。

本文圖片由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院、中國(guó)科學(xué)院科技攝影聯(lián)盟提供

(邱晨輝)